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張紅河/來茂德課題組Oncogene在線發文揭示S100A2調控轉錄因子NFYA入核促進結直腸癌轉移的作用機制

來源 :基礎醫(yi)學系    發布時間 :2021-11-25    瀏覽次數 :426

腫瘤細胞(bao)中普遍存在蛋(dan)(dan)白質(zhi)核(he)(he)(he)質(zhi)運輸(shu)紊亂與蛋(dan)(dan)白定位異常(chang)的(de)現象。核(he)(he)(he)孔蛋(dan)(dan)白復合物與核(he)(he)(he)轉(zhuan)運蛋(dan)(dan)白在蛋(dan)(dan)白核(he)(he)(he)質(zhi)轉(zhuan)運中起著重要的(de)作用(yong)。目前滿堂彩(cai)APP下(xia)載腫瘤細胞(bao)中蛋(dan)(dan)白質(zhi)異常(chang)核(he)(he)(he)質(zhi)轉(zhuan)運機制(zhi)尚不清楚。

2021年11月20日,滿堂彩(cai)病(bing)理學(xue)與病(bing)理生理學(xue)系張紅河/來(lai)茂德(de)課題(ti)組在Oncogene雜志上在線(xian)發表(biao)了(le)題(ti)為“The interaction between S100A2 and KPNA2 mediates NFYA nuclear import and is a novel therapeutic target for colorectal cancer metastasis”的(de)研究論文。

該研究闡(chan)明了S100A2蛋(dan)白與核轉(zhuan)運蛋(dan)白KPNA2結(jie)合形成復合物(wu)調控轉(zhuan)錄因子NFYA的細胞核運輸,NFYA通過(guo)抑制E-Cadherin的轉(zhuan)錄活性,促進結(jie)直腸癌的轉(zhuan)移。靶向S100A2/KPNA2結(jie)合位(wei)點的(de)特異性抑(yi)制(zhi)(zhi)劑delanzomib可以有(you)效(xiao)的(de)抑(yi)制(zhi)(zhi)其對(dui)NFYA的(de)轉運從而(er)靶向抑(yi)制(zhi)(zhi)結(jie)直腸(chang)癌的(de)轉移,為結(jie)直腸癌提(ti)供了一個新的(de)治(zhi)療(liao)靶點和治(zhi)療(liao)方向。

通常分子量(liang)在35~40kd以上的(de)(de)貨(huo)物(wu)蛋(dan)白需要與(yu)importin-α, importin-β和 RanGTP形(xing)成核(he)(he)(he)轉(zhuan)運(yun)復合物(wu)完(wan)成一個(ge)主動(dong)運(yun)輸的(de)(de)過程。復合物(wu)進入細胞(bao)核(he)(he)(he)后,貨(huo)物(wu)蛋(dan)白從(cong)復合物(wu)中分離出來并與(yu)靶蛋(dan)白或核(he)(he)(he)酸結(jie)合發(fa)揮(hui)其生物(wu)學功能。KPNA2是核(he)(he)(he)孔(kong)轉(zhuan)運(yun)蛋(dan)白importin-α家(jia)族(zu)中重要的(de)(de)一員(yuan)。而S100A2蛋(dan)白源于S100家(jia)族(zu),在先前腫瘤的(de)(de)研(yan)究(jiu)其臨床和生物(wu)學意義(yi)尚(shang)不(bu)清楚。S100A2作為(wei)一個(ge)分子量(liang)僅(jin)有(you)11KD的(de)(de)蛋(dan)白分子,本可(ke)以自(zi)由(you)穿梭(suo)于核(he)(he)(he)質之間,無(wu)需核(he)(he)(he)轉(zhuan)運(yun)蛋(dan)白復合物(wu)的(de)(de)幫助。

在(zai)該(gai)研究中(zhong)作者發現,結直(zhi)腸(chang)核中(zhong)S100A2高(gao)表(biao)達預后較差,且腫瘤侵襲前(qian)緣(yuan)S100A2出(chu)現一(yi)個入核的現象(xiang)。細(xi)胞學(xue)與小鼠轉移模型均(jun)顯(xian)示高(gao)表(biao)達S100A2可以(yi)促進結直(zhi)腸(chang)癌轉移。

通(tong)過(guo)進(jin)一步研(yan)究(jiu)發(fa)現,S100A2通(tong)過(guo)與核孔(kong)轉運蛋(dan)白KPNA2結(jie)合(he)主動運輸至(zhi)核內,且在此(ci)轉運過(guo)程中轉錄因子NFYA通(tong)過(guo)直(zhi)接與S100A2結(jie)合(he),在S100A2/KPNA2復(fu)合(he)物的(de)作用下(xia)被轉運至(zhi)細胞核調控E-Cadherin的(de)表達,從而促進(jin)結(jie)直(zhi)腸癌的(de)轉移。

通過(guo)對S100A2/KPNA2關鍵結(jie)合位(wei)點在(zai)Drugbank數(shu)據庫中進行藥(yao)物篩選,發現delanzomib與KPNA2具(ju)有高(gao)親和力,進一(yi)步(bu)體內體外實驗證明(ming)delanzomib可以有效的抑(yi)制S100A2/KPNA2結(jie)合及NFYA的核轉運抑(yi)制結(jie)直腸(chang)癌的轉移。

綜上(shang),該研(yan)究闡(chan)述了S100A2通過KPNA2的核轉(zhuan)(zhuan)運及促結直腸癌轉(zhuan)(zhuan)移的機制,為靶向(xiang)S100A2/KPNA2復合物抗結直腸癌轉(zhuan)(zhuan)移提(ti)出了新(xin)靶點(dian)。

張紅河教(jiao)授和來茂德(de)教(jiao)授(shou)為論文的(de)共同通訊(xun)作者,滿堂彩博士后韓豐艷和中(zhong)國藥科大(da)學(xue)博士(shi)生張蕾為論文(wen)的共同第一作者(zhe)。項(xiang)目受到國家自(zi)然科(ke)(ke)學基(ji)金和中(zhong)國醫學科(ke)(ke)滿堂彩官網醫學與健康科(ke)(ke)技創新工(gong)程項(xiang)目資助(zhu)。


圖文 | 張紅河/來茂德(de)課題(ti)組

編輯(ji) | 郭靜嫻